Dr. José María Esteban Carretero. Profesor Titular de Farmacología. Director del Servicio Central de Investigación en Ciencias de la Salud. Universidad de Cádiz.
Los procesos inflamatorios son unos fenómenos complejos en los que intervienen multitud de factores intrincadamente relacionados. A fin de establecer una simplificación, podríamos resumir que, en una primera fase, la presencia de un agente extraño desencadena la liberación de una serie de productos que tienen la facultad de reclutar células leucocitarias en el lugar de penetración.
Dichas células darán lugar a la producción de una gran cantidad de mediadores, algunos de los cuales tendrán acción quimiotáctica sobre otros agentes leucocitarios, otros favorecerán el desarrollo del proceso inflamatorio y unos terceros, por el contrario, se opondrán al mismo. En consecuencia, podríamos convenir que la perpetuación y magnitud del proceso inflamatorio estará en dependencia del equilibrio entre todos estos mediadores y de la intesidad con que el agente extraño desencadene la respuesta. En cualquier caso, lo que debemos tener presente es que la respuesta inflamatoria es un mecanismo de defensa enfrentado a un agente que, por ser extraño, el organismo considera nocivo. No obstante, esta respuesta trata de salvaguardar la generalidad, aunque para ello se resienta el tejido en el que asienta, situación que queda reflejada en la enfermedad intestinal inflamatoria, ya sea colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.
Durante la enfermedad inflamatoria intestinal, tal como ya se ha mencionado, se produce la liberación de diferentes mediadores de los cuales, unos tendrán efectos proinflamatorios. Dentro de este grupo cabe incluir a la interleukina-1 beta, la interleukina-6, el factor alfa de necrosis tumoral (los tres liberados por los macrófagos) y la interleukina-8(1); sin embargo, la interleukina-2, o el interferón gamma tienen efectos inmunorreguladores y son liberados por linfocitos T(2); por el contrario la interleukina-10(3), al inhibir la activación linfocitaria, o el antagonista del receptor de la interleukina-1(4) tendrán efectos antiinflamatorios. En este sentido, se ha podido demostrar que la disminución de la síntesis de interleukina-10 facilita la aparición de fenómenos inflamatorios(3). Además, la interleukina-8, liberada por las células epiteliales de la mucosa intestinal, es un potente factor quimiotáctico para los polimorfonucleares neutrófilos y para los linfocitos T(5).
En otro orden de cosas, aunque tanto la enfermedad e Crohn como la colitis ulcerosa son cuadros inflamatorios que afectan a la mucosa digestiva, de todos es conocido que no son cuadros superponibles, no sólo en la distribución y aspecto de la lesiones, sino también en la base fisiopatológica. En este sentido, sabemos que en la enfermedad de Crohn, aparece una infiltración generalizada de linfocitos T en la lámina propia que, en la colitis ulcerosa se circunscribe a la mucosa inflamada(2). Igualmente, la producción de factor alfa de necrosis tumoral está muy elevado en la enfermedad de Crohn, pero apenas se modifica en la colitis ulcerosa(6). Igualmente, la interleukina-6, aunque está elevada en ambos casos al compararlos con individuos sanos, su aumento es mucho más llamativo en la enfermedad de Crohn que en la colitis ulcerosa(7). Por el contrario, la interleukina-8 se encuentra más elevada en la colitis ulcerosa(8), teniendo un patrón de localización difuso, mientras que sus niveles son inferiores en la enfermedad de Crohn, con un patrón de distribución focal(9).
El mecanismo bioquímico por el que estas citokinas participan en la respuesta inflammatoria no está bien esclarecido, pero sí que conocemos diferentes aspectos que permiten establecer una clara relación entre estas sustancias y la respuesta inflamatoria. De este modo, sabemos que la interleukina-1 y otras citokinas son potentes inductores de la enzima óxido nítrico sintetasa inducible, circunstancia que origina el incremento del metabolismo oxidativo y producción de nitrosaminas y peroxinitritos(10) que tanta transcendencia poseen en el inicio y perpetuación del proceso inflamatorio. Al mismo tiempo, favorece junto al factor alfa de necrosis tumoral, la expresión de moléculas de adhesión en la membrana de los polimorfonucleares neutrófilos(11,12).
Conjuntamente con el aumento de la producción de interleukina-1, se produce otra sustancia capaz de bloquear la fijación de interleukina-1 a su receptor, este producto recibe el nombre de antagonista del receptor de la interleukina-1 y tendría efectos preventivos de la inflamación, de modo que si la producción de esta sustancia es muy elevada con respecto a la de interleukina-1, el proceso inflamatorio estaría inhibido. Por el contrario, cuando la síntesis de interleukina-1 es muy superior a la del antagonista de su receptor, la producción del fenómeno inflamatorio estaría favorecida, circunstancia que sucede tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa(13,14). Por otro lado, la interleukina-2 tendría efectos inmunorreguladores por favorecer la activación de los linfocitos T, mientras que la interleukina-10, al disminuir la producción de interleukina-2, interleukina-1, interleukina-6, factor alfa de necrosis tumoral e interferón gamma se opondría a dicha activación(15).
En definitiva, a la vista de los datos expuestos, podemos observar que la regulación de mediadores inflamatorios es un proceso bastante complejo que aun no se conoce en detalle, pero no por ello podemos negar que su participación en la respuesta inflamatoria es innegable.
Tabla 1.- Diferencias bioquímicas entre enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa
COLITIS ULCEROSA ENFERMEDAD DE CROHN Escaso aumento TNF-alfa Marcado aumento TNF-alfa Importante elevación IL-8 Leve o no aumento IL-8 Distribución difusa IL-8 Distribución focal IL8 Distribución focal linfocitos T Distribución general linf.T lámina propia
REFERENCIAS
1.- Murata Y, Ishiguro Y, Itoh J, Munakata A and Yoshida Y. The role of proinflammatory and immunoregulatory cytokines in the pathogenesis of ulcerative colitis. J Gastroenterol. 1995;8: 56-60.
2.- Braegger CP and MacDonald TT. Immune mechanisms in chronic inflammatory bowel disease. Ann Allergy. 1994;72: 135-41.
3.- Vries Jd. Immunosuppressive and anti-inflammatory properties of interleukin 10. Ann Med. 1995;27: 537-41.
4.- Arend WP. Interleukin-1 receptor antagonist. Adv Immunol. 1993;54: 167-227.
5.- Dinarello CA. Reduction of inflammation by decreasing production of interleukin-1 or by specific receptor antagonism. Int J Tissue React. 1992;14: 65-75.
6.- Breese EJ, Michie CA, Nicholls SW, Murch SH, Williams CB, Domizio P, Walker SJ and MacDonald TT. Tumor necrosis factor alpha-producing cells in the intestinal mucosa of children with inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 1994;106: 1455-66.
7.- Hyams JS, Fitzgerald JE, Treem WR, Wyzga N and Kreutzer DL. Relationship of functional and antigenic interleukin 6 to disease activity in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 1993;104: 1285-92.
8.- Jones SC, Evans SW, Lobo AJ, Ceska M, Axon AT and Whicher JT. Serum interleukin-8 in inflammatory bowel disease. J Gastroenterol Hepatol. 1993;8: 508-12.
9.- Mazzucchelli L, Hauser C, Zgraggen K, Wagner H, Hess M, Laissue JA and Mueller C. Expression of interleukin-8 gene in inflammatory bowel disease is related to the histological grade of active inflammation. Am J Pathol. 1994;144: 997-1007.
10.- Grisham MB and Yamada T. Neutrophils, nitrogen oxides, and inflammatory bowel disease. Ann N Y Acad Sci. 1992;664: 103-15.
11.- Greenfield SM, Hamblin AS, Shakoor ZS, Teare JP, Punchard NA and Thompson RP. Inhibition of leucocyte adhesion molecule upregulation by tumor necrosis factor alpha: a novel mechanism of action of sulphasalazine. Gut. 1993;34: 252-6.
12.- Hawkey CJ, Mahida YR and Hawthorne AB. Therapeutic interventions in gastrointestinal disease based on an understanding of inflammatory mediators. Agents Actions. 1992;
13.- Casini RV, Kam L, Chong YJ, Fiocchi C, Pizarro TT and Cominelli F. Mucosal imbalance of IL-1 and IL-1 receptor antagonist in inflammatory bowel disease. A novel mechanism of chronic intestinal inflammation. J Immunol. 1995;154: 2434-40.
14.- Hoang P, Fiasse R, Van HR and Sibille C. Role of cytokines in inflammatory bowel disease. Acta Gastroenterol Belg. 1994;57: 219-23.
15.- Kucharzik T, Stoll R, Lugering N and Domschke W. Circulating antiinflammatory cytokine IL-10 in patients with inflammatory bowel disease (IBD). Clin Exp Immunol. 1995;100: 452-6.
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Los procesos inflamatorios son unos fenómenos complejos en los que intervienen multitud de factores intrincadamente relacionados. A fin de establecer una simplificación, podríamos resumir que, en una primera fase, la presencia de un agente extraño desencadena la liberación de una serie de productos que tienen la facultad de reclutar células leucocitarias en el lugar de penetración.
Dichas células darán lugar a la producción de una gran cantidad de mediadores, algunos de los cuales tendrán acción quimiotáctica sobre otros agentes leucocitarios, otros favorecerán el desarrollo del proceso inflamatorio y unos terceros, por el contrario, se opondrán al mismo. En consecuencia, podríamos convenir que la perpetuación y magnitud del proceso inflamatorio estará en dependencia del equilibrio entre todos estos mediadores y de la intesidad con que el agente extraño desencadene la respuesta. En cualquier caso, lo que debemos tener presente es que la respuesta inflamatoria es un mecanismo de defensa enfrentado a un agente que, por ser extraño, el organismo considera nocivo. No obstante, esta respuesta trata de salvaguardar la generalidad, aunque para ello se resienta el tejido en el que asienta, situación que queda reflejada en la enfermedad intestinal inflamatoria, ya sea colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.
Durante la enfermedad inflamatoria intestinal, tal como ya se ha mencionado, se produce la liberación de diferentes mediadores de los cuales, unos tendrán efectos proinflamatorios. Dentro de este grupo cabe incluir a la interleukina-1 beta, la interleukina-6, el factor alfa de necrosis tumoral (los tres liberados por los macrófagos) y la interleukina-8(1); sin embargo, la interleukina-2, o el interferón gamma tienen efectos inmunorreguladores y son liberados por linfocitos T(2); por el contrario la interleukina-10(3), al inhibir la activación linfocitaria, o el antagonista del receptor de la interleukina-1(4) tendrán efectos antiinflamatorios. En este sentido, se ha podido demostrar que la disminución de la síntesis de interleukina-10 facilita la aparición de fenómenos inflamatorios(3). Además, la interleukina-8, liberada por las células epiteliales de la mucosa intestinal, es un potente factor quimiotáctico para los polimorfonucleares neutrófilos y para los linfocitos T(5).
En otro orden de cosas, aunque tanto la enfermedad e Crohn como la colitis ulcerosa son cuadros inflamatorios que afectan a la mucosa digestiva, de todos es conocido que no son cuadros superponibles, no sólo en la distribución y aspecto de la lesiones, sino también en la base fisiopatológica. En este sentido, sabemos que en la enfermedad de Crohn, aparece una infiltración generalizada de linfocitos T en la lámina propia que, en la colitis ulcerosa se circunscribe a la mucosa inflamada(2). Igualmente, la producción de factor alfa de necrosis tumoral está muy elevado en la enfermedad de Crohn, pero apenas se modifica en la colitis ulcerosa(6). Igualmente, la interleukina-6, aunque está elevada en ambos casos al compararlos con individuos sanos, su aumento es mucho más llamativo en la enfermedad de Crohn que en la colitis ulcerosa(7). Por el contrario, la interleukina-8 se encuentra más elevada en la colitis ulcerosa(8), teniendo un patrón de localización difuso, mientras que sus niveles son inferiores en la enfermedad de Crohn, con un patrón de distribución focal(9).
El mecanismo bioquímico por el que estas citokinas participan en la respuesta inflammatoria no está bien esclarecido, pero sí que conocemos diferentes aspectos que permiten establecer una clara relación entre estas sustancias y la respuesta inflamatoria. De este modo, sabemos que la interleukina-1 y otras citokinas son potentes inductores de la enzima óxido nítrico sintetasa inducible, circunstancia que origina el incremento del metabolismo oxidativo y producción de nitrosaminas y peroxinitritos(10) que tanta transcendencia poseen en el inicio y perpetuación del proceso inflamatorio. Al mismo tiempo, favorece junto al factor alfa de necrosis tumoral, la expresión de moléculas de adhesión en la membrana de los polimorfonucleares neutrófilos(11,12).
Conjuntamente con el aumento de la producción de interleukina-1, se produce otra sustancia capaz de bloquear la fijación de interleukina-1 a su receptor, este producto recibe el nombre de antagonista del receptor de la interleukina-1 y tendría efectos preventivos de la inflamación, de modo que si la producción de esta sustancia es muy elevada con respecto a la de interleukina-1, el proceso inflamatorio estaría inhibido. Por el contrario, cuando la síntesis de interleukina-1 es muy superior a la del antagonista de su receptor, la producción del fenómeno inflamatorio estaría favorecida, circunstancia que sucede tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa(13,14). Por otro lado, la interleukina-2 tendría efectos inmunorreguladores por favorecer la activación de los linfocitos T, mientras que la interleukina-10, al disminuir la producción de interleukina-2, interleukina-1, interleukina-6, factor alfa de necrosis tumoral e interferón gamma se opondría a dicha activación(15).
En definitiva, a la vista de los datos expuestos, podemos observar que la regulación de mediadores inflamatorios es un proceso bastante complejo que aun no se conoce en detalle, pero no por ello podemos negar que su participación en la respuesta inflamatoria es innegable.
Tabla 1.- Diferencias bioquímicas entre enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa
COLITIS ULCEROSA ENFERMEDAD DE CROHN Escaso aumento TNF-alfa Marcado aumento TNF-alfa Importante elevación IL-8 Leve o no aumento IL-8 Distribución difusa IL-8 Distribución focal IL8 Distribución focal linfocitos T Distribución general linf.T lámina propia
REFERENCIAS
1.- Murata Y, Ishiguro Y, Itoh J, Munakata A and Yoshida Y. The role of proinflammatory and immunoregulatory cytokines in the pathogenesis of ulcerative colitis. J Gastroenterol. 1995;8: 56-60.
2.- Braegger CP and MacDonald TT. Immune mechanisms in chronic inflammatory bowel disease. Ann Allergy. 1994;72: 135-41.
3.- Vries Jd. Immunosuppressive and anti-inflammatory properties of interleukin 10. Ann Med. 1995;27: 537-41.
4.- Arend WP. Interleukin-1 receptor antagonist. Adv Immunol. 1993;54: 167-227.
5.- Dinarello CA. Reduction of inflammation by decreasing production of interleukin-1 or by specific receptor antagonism. Int J Tissue React. 1992;14: 65-75.
6.- Breese EJ, Michie CA, Nicholls SW, Murch SH, Williams CB, Domizio P, Walker SJ and MacDonald TT. Tumor necrosis factor alpha-producing cells in the intestinal mucosa of children with inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 1994;106: 1455-66.
7.- Hyams JS, Fitzgerald JE, Treem WR, Wyzga N and Kreutzer DL. Relationship of functional and antigenic interleukin 6 to disease activity in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 1993;104: 1285-92.
8.- Jones SC, Evans SW, Lobo AJ, Ceska M, Axon AT and Whicher JT. Serum interleukin-8 in inflammatory bowel disease. J Gastroenterol Hepatol. 1993;8: 508-12.
9.- Mazzucchelli L, Hauser C, Zgraggen K, Wagner H, Hess M, Laissue JA and Mueller C. Expression of interleukin-8 gene in inflammatory bowel disease is related to the histological grade of active inflammation. Am J Pathol. 1994;144: 997-1007.
10.- Grisham MB and Yamada T. Neutrophils, nitrogen oxides, and inflammatory bowel disease. Ann N Y Acad Sci. 1992;664: 103-15.
11.- Greenfield SM, Hamblin AS, Shakoor ZS, Teare JP, Punchard NA and Thompson RP. Inhibition of leucocyte adhesion molecule upregulation by tumor necrosis factor alpha: a novel mechanism of action of sulphasalazine. Gut. 1993;34: 252-6.
12.- Hawkey CJ, Mahida YR and Hawthorne AB. Therapeutic interventions in gastrointestinal disease based on an understanding of inflammatory mediators. Agents Actions. 1992;
13.- Casini RV, Kam L, Chong YJ, Fiocchi C, Pizarro TT and Cominelli F. Mucosal imbalance of IL-1 and IL-1 receptor antagonist in inflammatory bowel disease. A novel mechanism of chronic intestinal inflammation. J Immunol. 1995;154: 2434-40.
14.- Hoang P, Fiasse R, Van HR and Sibille C. Role of cytokines in inflammatory bowel disease. Acta Gastroenterol Belg. 1994;57: 219-23.
15.- Kucharzik T, Stoll R, Lugering N and Domschke W. Circulating antiinflammatory cytokine IL-10 in patients with inflammatory bowel disease (IBD). Clin Exp Immunol. 1995;100: 452-6.
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